大氣污染通過(guò)什么機(jī)制危害人體健康？回答這個(gè)問(wèn)題的倫理和技術(shù)難題是對(duì)人體進(jìn)行高暴露并觀測(cè)機(jī)體反應(yīng)。為此，北京大學(xué)（PKU）邱興華課題組與洛杉磯加州大學(xué)（UCLA）Yifang Zhu和Jesus Araujo教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期合作，利用大氣污染空間差異、以UCLA-PKU暑期交換學(xué)生為受試者實(shí)現(xiàn)時(shí)長(zhǎng)十周的高暴露實(shí)驗(yàn)。前期發(fā)現(xiàn)受試者由洛杉磯到達(dá)北京之后，大氣污染組分暴露顯著增加（Environ Sci Technol 2016, 50, 3738-3745; Environ Int 2021, 147, 106325）；相應(yīng)受試者體內(nèi)促氧化應(yīng)激/促炎癥等心血管效應(yīng)指標(biāo)在北京顯著升高且與污染物暴露相關(guān)，表明大氣污染暴露可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，這一效應(yīng)在受試者回到洛杉磯后基本恢復(fù)（Circulation 2019, 140, 1995-2004）。

Emerging epidemiological evidence has associated exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) with chronic diseases including cardiometabolic diseases and neurodegeneration. However, little information is available about their subacute effects, which may accumulate over years and contribute to chronic disease development. To fill this knowledge gap, we designed a natural experiment among 26 healthy young adults who were exposed to elevated PAHs for 10 weeks after traveling from Los Angeles to Beijing in 2014 and 2015. Serum was collected before, during, and after the trip for metabolomics analysis. We identified 50 metabolites that significantly changed 6–8 weeks after the travel to Beijing (FDR < 5%). The network analysis revealed two main independent modules. Module 1 was allocated to oxidative homeostasis-related response and module 2 to delayed enzymatic deinduction response. Remarkably, the module 1 metabolites were recovered 4–7 weeks after participants’ return, while the module 2 metabolites were not. Urinary hydroxylated PAHs were significantly associated with metabolites from both modules, while PAH carboxylic acids, likely metabolites of alkylated PAHs, were only associated with antioxidation-related metabolites. These results suggested differential subacute effects of unsubstituted and alkylated PAHs. Further studies are warranted to elucidate the role of the reversibility of metabolite changes in adverse health effects of PAHs.(流行病學(xué)的新證據(jù)表明，暴露于多環(huán)芳烴（PAHs）與包括心血管代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的慢性疾病有關(guān)。但是，關(guān)于它們的亞急性效應(yīng)的信息很少，這種亞急性效應(yīng)可能會(huì)累積多年并有助于慢性疾病的發(fā)展。為了填補(bǔ)這一知識(shí)空白，我們?cè)?6位健康的年輕人中進(jìn)行了一項(xiàng)自然實(shí)驗(yàn)，這些年輕人在2014年和2015年從洛杉磯前往北京后，暴露于升高的PAHs達(dá)10周。在代謝組學(xué)旅行之前，旅行期間和旅行之后收集血清分析。我們確定了50種代謝物，這些物質(zhì)在去北京后6-8周發(fā)生了顯著變化（FDR <5％）。網(wǎng)絡(luò)分析揭示了兩個(gè)主要的獨(dú)立模塊。模塊1分配給氧化穩(wěn)態(tài)相關(guān)反應(yīng)，模塊2分配給延遲的酶促還原反應(yīng)。值得注意的是，參與者返回后4-7周，模塊1的代謝產(chǎn)物得以恢復(fù)，而模塊2的代謝產(chǎn)物則未恢復(fù)。尿羥基化的PAHs與兩個(gè)模塊的代謝產(chǎn)物均顯著相關(guān)，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代謝產(chǎn)物）僅與抗氧化相關(guān)的代謝產(chǎn)物相關(guān)。這些結(jié)果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亞急性作用。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明代謝物變化的可逆性在PAHs的不良健康影響中的作用。而模塊2的代謝產(chǎn)物則不是。尿羥基化的PAHs與兩個(gè)模塊的代謝產(chǎn)物均顯著相關(guān)，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代謝產(chǎn)物）僅與抗氧化相關(guān)的代謝產(chǎn)物相關(guān)。這些結(jié)果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亞急性作用。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明代謝物變化的可逆性在PAHs的不良健康影響中的作用。而模塊2的代謝產(chǎn)物則不是。尿羥基化的PAHs與兩個(gè)模塊的代謝產(chǎn)物均顯著相關(guān)，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代謝產(chǎn)物）僅與抗氧化相關(guān)的代謝產(chǎn)物相關(guān)。這些結(jié)果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亞急性作用。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明代謝物變化的可逆性在PAHs的不良健康影響中的作用。)

研究發(fā)現(xiàn)亞急性暴露后可恢復(fù)與不可恢復(fù)兩種代謝物響應(yīng)模式，前者與多環(huán)芳烴和烷基多環(huán)芳烴相關(guān)，而后者僅與多環(huán)芳烴相關(guān)，可能受可誘導(dǎo)代謝酶的延遲恢復(fù)主導(dǎo)

盡管目前已有大量大氣污染急性暴露和慢性暴露的健康效應(yīng)研究，但是缺失對(duì)于亞急性即月尺度暴露健康效應(yīng)的認(rèn)識(shí)。亞急性高暴露是否可能導(dǎo)致與急性暴露不一樣的，甚至在一定時(shí)間內(nèi)不可恢復(fù)的生理變化？為此課題組開(kāi)發(fā)代謝組學(xué)技術(shù)，以系統(tǒng)識(shí)別高暴露場(chǎng)景下變化的代謝物，以及高暴露結(jié)束后的恢復(fù)情況。發(fā)現(xiàn)受試者返回洛杉磯4~7周后可恢復(fù)代謝物（以牛磺酸和尿酸等為代表，均是人體內(nèi)重要的抗氧化劑）主要涉及氧化應(yīng)激-抗氧化過(guò)程，這與前期結(jié)果一致。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)大量未恢復(fù)的代謝物，以色氨酸通路代謝物色氨酸、一碳通路代謝物甲硫氨酸和膽堿等為典型；這一類代謝物所涉及的生物通路交點(diǎn)為芳烴受體（AhR），可能主要受相關(guān)代謝酶誘導(dǎo)后的延遲恢復(fù)主導(dǎo)，指示一種具有持續(xù)性的健康效應(yīng)機(jī)制。不可恢復(fù)模式僅與PAHs相關(guān)，而可恢復(fù)代謝物與多環(huán)芳烴（PAHs）和烷基多環(huán)芳烴（APAHs）均顯著相關(guān)。

鑒于色氨酸和一碳通路代謝物在免疫和表觀遺傳等方面的重要生物學(xué)意義，這類內(nèi)源性物質(zhì)在高暴露結(jié)束后數(shù)周時(shí)間內(nèi)未得到恢復(fù)，指示一種易被忽視的易感狀態(tài)，因此從健康保護(hù)角度需采取相應(yīng)的防護(hù)措施。